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新加坡最新多囊肾综述

2019/09/07
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新加坡南洋理工大学 李光前医学院最近发表了一篇多囊肾综述,他们就多囊肾目前的研究做了更新报道。

多囊肾病有三种类型:常染色体显性遗传性多囊肾 ADPKD;常染色体隐性遗传性多囊肾 ARPKD 和 Syndromic PKD. 常染色体显性遗传性多囊肾发病率1:500-1:1000. PKD1突变占78%, PKD2突变占13%,另有9%的病例在基因突变上尚无结论。常染色体隐性遗传性多囊肾 ARPKD的发病率1:20000,常常在胎儿期显现。最新的研究发现,除了已知的几个基因突变以外,DZIP1L,GANAB, DNAJB11等基因突变都可以引发多囊肾。

在最近的十多年来,多囊肾被逐步深入细致的研究,目的是找到治疗的办法。有证据显示,多囊肾和实体肿瘤有很多共性,在肿瘤发生中,为了满足高消耗,糖代谢从三羧酸循环向糖酵解迁移,同样,在多囊肾肾囊肿发生发展过程中,细胞也要产生大量充足的能力来满足肾细胞囊化,增殖和囊液聚集。2013年, Rowe等人的研究发现PKD1基因突变通过高调mTORC1和抑制LKB1-AMPK通路导致提高的糖酵解。一项后续研究显示多囊肾可以通过长期给予低剂量2DG而得到改善,2DG可以恢复磷酸化的AMPK水平,同时不影响脑和心脏。同样,饮食限制也是一个方法改变能量代谢,改善多囊肾相关表型症状,同样也通过高调mTORC1和抑制LKB1-AMPK通路,不影响cAMP和SIRTUIN水平。

除了糖代谢异常,脂肪代谢和氧化磷酸化的减少也常见于多囊肾病。减少饮食中的脂肪摄入在动物实验中可以缓解多囊肾表型症状。据研究报道 减少脂肪代谢和氧化磷酸化可能有微小RNA的作用机理有关。

除此之外,异常的谷氨酰胺代谢在小鼠和人多囊肾中都有发现,而在动物实验中证明抑制谷氨酰胺的代谢可以大大的延缓多囊肾囊肿的发展。另外,临床研究发现多囊肾早期存在氧化应激,可以通过给予抗氧化剂来缓解。

胚胎干细胞的研究发展迅速。它为再生医疗提供了广阔的前景。早期的研究已经成功的将人多功能干细胞分化成肾干细胞,继而这些肾干细胞可以培育成立体肾组织结构。最近几年,几个研究小组都成功的将人多功能干细胞分化成了立体肾组织,这些组织包括类似肾单位的结构,从近曲肾小管到远曲肾小管排列有序。胚胎干细胞培育肾组织为研究肾的发育,疾病形成发展,药物毒性检测提供了更好的条件。

2017年多囊肾病人的多功能干细胞被提取用来研究。Freedman等人用CRISPR-Cas9基因编辑技术来构建PKD1和PKD2缺失的多功能干细胞,这些干细胞被证明分化成了肾囊肿组织。

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最近5年的研究让我们更深入的了解多囊肾,并提出了新的问题和思路。代谢异常给开发药物打开了思路,一些相关的临床试验应运而生,然而需要说明的是,改变代谢异常不能完全治愈多囊肾。病人多功能干细胞衍生肾组织为未来的各人定制医学提供了承诺和挑战,目前主要关注的问题是大部分多功能干细胞衍生出的肾组织原始而不成熟。最近的单一细胞研究也显示细胞类型的丢失和间质各异。我们迫切需要在胚胎肾培育技术上的稳定和一致性,产生出完整细胞类型和健全功能的肾组织。定向分化和人体器官芯片技术的互动切磋可能可以把胚胎干细胞衍生肾组织推向一个更高的水平。

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