2019年5月24日，新加坡基因組研究院執行副院長劉建軍教授在西湖大學做了一場題為Genetic Studies of Complex Disease: from GWAS to Population Genomics的精彩報告。講座為全英文，小編基於自己的理解，總結了劉教授的報告，如有誤解，請見諒。
劉教授從人類遺傳疾病的研究方法開始講起，告訴我們可以從遺傳變異（genetic variance）與疾病的關聯分析入手（如GWAS，全基因組關聯分析），研究疾病在人群中的易感性、發生和治療效果等。劉教授然後拋出了一些問題，我們如何系統性地去深入理解某種疾病？為什麼某些疾病只在特定的人群中易感？為什麼同一疾病不同患者對於特定治療的效果反應有巨大差別？GWAS得到了好多的（候選）遺傳位點，哪些是與疾病具有因果關係（causal）的？接下來，劉教授用具體的疾病研究案例很好地解答了這些問題。
麻風病（Leprosy），在發展中國家的發病率是相對較高的。我們無法培養它的病原微生物，也無法通過建立動物模型去研究它（該病原微生物只侵染人類），所以我們很大程度上失去了研究這種疾病的能力。GWAS提供了一種很好的研究思路和方法，我們通過計算、比較患病（case）和不患病（control）的人群中每一個SNP位點特定變異的頻率，來得出基於統計學的結論，關聯還是不關聯。劉建軍教授與山東第一醫科大學（原山東省醫學科學院）張福仁教授，和安徽醫科大學張學軍教授團隊研究發現了一些和人體免疫相關的遺傳位點與麻風病有關聯。從生物學的角度而言，這些位點可以較為系統地解釋麻風病的發生機制。同時，我們可以引入多基因風險評分（Polygenetic Risk Score, PRS），根據一個人攜帶了多少麻風病的致病變異來計算得分，基於遺傳學分析，來建議是否採取預防措施，這對於少部分人來說（20%的人）是很有效果的（N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2609-18.）。
針對麻風病有一種免費的治療藥物Dapsone，但使用Dapsone的患者中有一小部分人會產生Dapsone Hypersensitivity Syndrome （DHS）的副作用，有致死的可能。進一步引入藥物基因組學的研究思路，通過GWAS分析，劉教授的團隊找到了一個影響服藥產生DHS的關鍵遺傳位點，沒有這個biomarker（生物標記）的人服藥後幾乎不會產生DHS副作用（也就是說，這部分人用這個藥是ok的），具有很強的臨床指導意義（N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1620-8.）。
銀屑病（Psoriasis），中國人的發病率遠低於白人。劉建軍教授與安徽醫科大學張學軍教授團隊通過meta分析匯總了中國人和白人中關於銀屑病的多個GWAS研究，發現10個位點和白人患病有關聯，但是和中國人患病沒有關聯，這些位點可以很好地解釋不同人群（中國人、白人）對於同一種疾病（銀屑病）易感性的較大差異（Nat Commun. 2015 Apr 23;6:6916.）。
SNP（單核苷酸多態性）是我們做GWAS最常關注的基因型特徵，但通過對一種腎病的研究，劉建軍教授與中山大學曾益新院士團隊發現了基因的拷貝數、等位基因類型（可能會編碼不同類型的蛋白質）、和剪接位點附近鹼基的變異（會影響mRNA的剪接）都對疾病的發生有影響，強調了遺傳變異『fine-mapping』的理念。
另外，劉教授提到可以把GWAS的研究擴展到人群之外，他們通過對一種病毒的GWAS研究，很好地解釋了某種鼻癌發生的地域特異性（在中國，南方人群發病率顯著高於北方人群，是因為南方人更多地攜帶了致病性更強的病毒亞型），並找到了病毒上控制疾病發生的特定序列。研究論文已經被Nature Genetics接受。
最後，劉教授提到了群體基因組學和精準醫療，建立一個人群特異的遺傳參考模板是基於基因組學精準醫療的第一步，特別是亞洲群體，我們正缺少這樣一個參考模板。亞洲人群基因組參考模板的建立，既可以增加我們預測疾病風險的能力（在沒有參考基因組的前提下，某些其實是非致病的但被預測為deleterious的變異會被誤認為是致病變異），又可以通過這樣的參考panel，來更精準地去做基因型填補。
以下是小編自己的見解：首先GWAS研究的是基因和疾病的相關關係，因為人的基因（在這裡我們考慮的是germ-line基因）是從生下來就固定的。這個和我們去研究RNA、蛋白質、代謝物等和疾病的關係是不同的。另一個是關於p值的理解，p值本身沒有任何生物學意義，我們是因為看到p值很低才願意相信所得到的snp點可能參與生物學過程。報告最後的交流部分，討論了關於特定人群的演化過程中，被選擇下來的一小部分基因位點恰好與部分疾病GWAS研究中的顯著位點重合。乍一聽起來從人的角度來說，這好像不符合物種演化的規律，但是小編覺得演化對於世間萬物是同時存在的，病原微生物為了活下去就要不斷適應人的演化，會去更新自己的技能包，「攻擊」人被選擇下來的位點。如果我們站在病原微生物的角度來考慮，可能就有些道理了。另外被問到GWAS研究之路是否會越走越窄時，劉教授解釋說，GWAS是一種研究複雜疾病的工具，無所謂過時，最主要的是利用這種工具去研究生物學問題，從問題的角度去應用工具，解決問題。
