当细菌学会躲过抗生素，医学界就需要改变打法。
有时要切断它的能量来源，有时要看穿它如何逃过病毒追击，有时则要拆掉它用来攻击其他细胞的“武器”。
近日，NTU介绍了三项针对耐药细菌的研究。这些工作分别聚焦偶发分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）和绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），希望为难治性感染找到新的治疗或“缴械”方法。
与其只追求“杀死细菌”，NTU团队更关注它们赖以生存、逃避和攻击的关键机制。
第一路：卡住细菌的“发电机”
偶发分枝杆菌是一种机会致病菌，可在囊性纤维化等免疫力较弱的患者中引发严重肺病，而且对多种常用抗生素具有天然耐药性。
由NTU生物科学学院Gerhard Grüber教授领导的团队，通过冷冻电镜找到了该细菌能量生产链中一种关键酶的“口袋”结构，随后设计出化合物ND-011458，让它精准卡入这个位点，抑制细菌生成ATP能量。
由于目标酶的结构对偶发分枝杆菌具有独特性，该化合物在研究中能针对细菌，同时未显示对人体细胞的毒性。它与氯法齐明联合使用时，四天内使细菌数量下降两个数量级，即约99%。
相关成果已发表于Nature Communications。团队已申请专利，并正与美国药企Hsiri Therapeutics推进许可合作。
第二路：看穿细菌如何躲过噬菌体
噬菌体是专门感染细菌的病毒。它们能“劫持”细菌的复制机器，最终使细菌破裂，因此被视为替代或补充抗生素的潜在工具。
NTU李光前医学院与新加坡科技研究局（A*STAR）团队发现，当表面光滑型的偶发分枝杆菌遭到噬菌体攻击后，部分细菌会因基因变化转为粗糙型，丢失表面的糖肽脂，令噬菌体更难附着。
问题在于，粗糙型通常引发更严重的疾病，治疗也更困难。团队因此提出，未来可考虑使用同时针对光滑型和粗糙型的“噬菌体鸡尾”，降低细菌通过变异逃脱的机会。这项成果发表于PNAS。
第三路：拆解绿脓杆菌的“分子鱼叉”
绿脓杆菌可在免疫力低下、住院和重症患者中引发慢性感染。它拥有一套名为“六型分泌系统”的微观武器，能像鱼叉一样，把毒素射入竞争细菌或宿主细胞。
NTU、新加坡环境生命科学工程中心与伦敦帝国理工学院团队用生化分析和冷冻电镜，解析了这套武器如何装载毒素。
研究显示，Hcp蛋白会先捕获毒素，再由其他Hcp蛋白将其包裹成环；这些已装弹的环层层堆叠成长管，系统收缩时将长管推出，一次发射多种毒素。
如果未来能阻断“装弹”过程，就可能在不直接杀死细菌的情况下削弱其致病力。另一个更具想像力的方向，是改造无害细菌，让它们利用同样的系统对付入侵的耐药肠道病原菌。该成果发表于Nature Microbiology。
附着在脓肿分枝杆菌细胞上的噬菌体透射电子显微照片。
从“更强的药”走向“更聪明的策略”
抗微生物药物耐药性已成为全球重大公共卫生威胁。面对不断演化的细菌，答案未必只是不断增加抗生素强度。
切断能量、预判逃逸路线、拆除致病武器——NTU的三项研究展示了一种更精准的思路：先理解细菌如何生存与攻击，再针对其最依赖的环节下手。
这些成果为新疗法提供了候选靶点和设计原理，但从实验室发现到临床应用，仍需经过药效、安全性与人体试验等一系列验证。
