當細菌學會躲過抗生素，醫學界就需要改變打法。
有時要切斷它的能量來源，有時要看穿它如何逃過病毒追擊，有時則要拆掉它用來攻擊其他細胞的「武器」。
近日，NTU介紹了三項針對耐藥細菌的研究。這些工作分別聚焦偶發分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）和綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa），希望為難治性感染找到新的治療或「繳械」方法。
與其只追求「殺死細菌」，NTU團隊更關注它們賴以生存、逃避和攻擊的關鍵機制。
第一路：卡住細菌的「發電機」
偶發分枝桿菌是一種機會致病菌，可在囊性纖維化等免疫力較弱的患者中引發嚴重肺病，而且對多種常用抗生素具有天然耐藥性。
由NTU生物科學學院Gerhard Grüber教授領導的團隊，通過冷凍電鏡找到了該細菌能量生產鏈中一種關鍵酶的「口袋」結構，隨後設計出化合物ND-011458，讓它精準卡入這個位點，抑制細菌生成ATP能量。
由於目標酶的結構對偶發分枝桿菌具有獨特性，該化合物在研究中能針對細菌，同時未顯示對人體細胞的毒性。它與氯法齊明聯合使用時，四天內使細菌數量下降兩個數量級，即約99%。
相關成果已發表於Nature Communications。團隊已申請專利，並正與美國藥企Hsiri Therapeutics推進許可合作。
第二路：看穿細菌如何躲過噬菌體
噬菌體是專門感染細菌的病毒。它們能「劫持」細菌的複製機器，最終使細菌破裂，因此被視為替代或補充抗生素的潛在工具。
NTU李光前醫學院與新加坡科技研究局（A*STAR）團隊發現，當表面光滑型的偶發分枝桿菌遭到噬菌體攻擊後，部分細菌會因基因變化轉為粗糙型，丟失表面的糖肽脂，令噬菌體更難附著。
問題在於，粗糙型通常引發更嚴重的疾病，治療也更困難。團隊因此提出，未來可考慮使用同時針對光滑型和粗糙型的「噬菌體雞尾」，降低細菌通過變異逃脫的機會。這項成果發表於PNAS。
第三路：拆解綠膿桿菌的「分子魚叉」
綠膿桿菌可在免疫力低下、住院和重症患者中引發慢性感染。它擁有一套名為「六型分泌系統」的微觀武器，能像魚叉一樣，把毒素射入競爭細菌或宿主細胞。
NTU、新加坡環境生命科學工程中心與倫敦帝國理工學院團隊用生化分析和冷凍電鏡，解析了這套武器如何裝載毒素。
研究顯示，Hcp蛋白會先捕獲毒素，再由其他Hcp蛋白將其包裹成環；這些已裝彈的環層層堆疊成長管，系統收縮時將長管推出，一次發射多種毒素。
如果未來能阻斷「裝彈」過程，就可能在不直接殺死細菌的情況下削弱其致病力。另一個更具想像力的方向，是改造無害細菌，讓它們利用同樣的系統對付入侵的耐藥腸道病原菌。該成果發表於Nature Microbiology。
附著在膿腫分枝桿菌細胞上的噬菌體透射電子顯微照片。
從「更強的藥」走向「更聰明的策略」
抗微生物藥物耐藥性已成為全球重大公共衛生威脅。面對不斷演化的細菌，答案未必只是不斷增加抗生素強度。
切斷能量、預判逃逸路線、拆除致病武器——NTU的三項研究展示了一種更精準的思路：先理解細菌如何生存與攻擊，再針對其最依賴的環節下手。
這些成果為新療法提供了候選靶點和設計原理，但從實驗室發現到臨床應用，仍需經過藥效、安全性與人體試驗等一系列驗證。
