南洋理工大学和新加坡中央医院的研究发现，关键基因突变是一些血癌患者化疗失败的重要原因。
化疗方案无效
新加坡南洋理工大学（NTU Singapore）和新加坡中央医院（SGH）发现，根据新加坡癌症登记处的最新数据，一些血癌患者化疗失败的重要原因是关键基因突变。
淋巴瘤是一种血癌，是新加坡男性第五大常见癌症，女性第六大常见癌症，大致分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，该癌症通常采用化疗方案进行治疗。然而，大多数侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者对传统治疗没有反应，一部分最初有反应的患者会继续复发甚至致死。
DDX3X基因突变
从左至右分别为 医学院助理教授 Navin Verma、
博士生 Patrick Poh
助理教授 Nicholas Grigoropoulos
为了解开某些非霍奇金淋巴瘤患者化疗失败的谜团，由南大李光前医学院 (LKCMedicine) 助理教授 Navin Verma 和血液学系高级顾问助理教授 Nicholas Grigoropoulos 领导的研究小组在新加坡中央医院仔细检查了超过一千名英国患者的公开遗传数据库。此外，研究小组还与英国剑桥大学的研究小组合作，分析了来自英国患者的总共 167 份非霍奇金淋巴瘤标本。
通过先进的基因测序技术，研究小组从化疗失败的患者样本中绘制了致癌基因异常图。他们发现 DDX3X 基因（一种负责处理和传递细胞生长信号的蛋白质）的突变可能是癌细胞恢复能力的罪魁祸首。后来使用尖端分子技术证实了这一点。
该团队将他们的基因数据与之前研究的数据结合起来，通过高级分析发现，具有 DDX3X 突变的淋巴瘤患者的生存率明显低于没有此类突变的患者。他们还发现 DDX3X 突变会导致 STAT 活性增加，STAT是一种允许癌细胞存活的信号机制。
在进一步调查后，该团队测试了 STAT3 抑制剂——一种干扰生物活性（包括生长和增殖）的 STAT 家族的物质和成员——并发现这些抑制剂比标准化疗更有效地杀死具有 DDX3X 突变（或改变的 DDX3X）的淋巴瘤细胞代理。
针对性的治疗措施
NTU 医学院
尽管需要进一步研究，但这些发现为开发新的更好的药物以阻断 STAT 活性提供了希望，从而提高了具有 DDX3X 突变的非霍奇金淋巴瘤患者的生存机会。临床医生将来可能能够测试此类突变以更好地衡量化疗
非霍奇金淋巴瘤患者的预后。
Navin 助理教授说：“现在我们知道 DDX3X 突变是导致某些癌细胞难以用化疗杀死的原因，因此有可能在治疗开始前通过实验室测试来识别具有此类突变的患者。早期识别将使临床医生能够更好地了解这组癌症患者的一般化疗结果，并使他们能够从一开始就提供个性化治疗，从而节省宝贵的时间，否则这些时间会浪费在徒劳的化疗上。”
该研究结果于 2021 年 10 月发表在科学杂志《分子癌症》上，揭示了非霍奇金淋巴瘤的侵袭性形式，并为这组生存机会较差的患者提供了可能的新治疗方案。
什么是DDX3X？
图中红色部分为DDX3X
位于 X 染色体上的基因 DDX3X 处理细胞信息并传递细胞生长信号。虽然过去的研究表明该基因与多种癌症有关，但直到现在还没有在详细的分子水平上研究它在非霍奇金淋巴瘤中的作用。
Grigoropoulos 助理教授说：“我们利用我们在新加坡中央医院治疗淋巴瘤患者的丰富临床经验来设计和执行研究，并证明 DDX3X 突变与化疗耐药性相关。但还需要做更多的工作。我们现在正在继续我们的研究工作，并积极开发新药和诊断方法，以帮助 DDX3X 突变患者，不仅在淋巴瘤中，而且在其他常见癌症中也是如此。”
LKC Medicine 博士生 Atish Kizhakeyil 说：“以前，DDX3X 基因在淋巴瘤进展中的确切作用鲜为人知。我相信我们对 DDX3X 功能丧失的发现将有助于改善 DDX3X 改变的淋巴瘤患者的治疗结果。”
未参与该研究的加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学医学院院长兼卫生副校长 Dermot Kelleher 教授说：“了解更多关于该基因的信息以及 DDX3X 突变导致的具体变化淋巴瘤亚型的侵袭性和化学抗性将帮助我们微调治疗方法，这将为这些基因突变的患者提供最佳的生存机会。”
研究小组强调了能够获取和使用非霍奇金淋巴瘤标本进行研究的重要性，研究小组表示，如果没有这些标本，研究假设和理论将保持原样，将没有治疗方法或更好的癌症诊断方法。
研究人员正在寻求进行进一步的研究，以根据他们对 DDX3X 的见解开发新的抗癌药物，DDX3X 有可能被用作更好地治愈淋巴瘤及其他疾病的靶点。
参考文献：
1. "NTU-SGH study finds reason why chemotherapy fails for some blood cancer patients" NTU Media Release;
2. Paper titled “DDX3X loss is an adverse prognostic marker in diffuse large B-celllymphoma and is associated with chemoresistance in aggressive non-Hodgkinlymphoma subtypes”, published in Molecular Cancer, October 16, 2021.DOI: 10.1186/s12943-021-01437-0
